Muzyk ma na koncie 22 albumy solowe oraz kilka nagranych z innymi wykonawcami. Udało mu się zagrać nawet z Beatlesami, chociaż słynna czwórka z Liverpoolu rzadko dopuszczała innych instrumentalistów do studia. A jeśli już ktoś z nimi zagrał, to nie zawsze wymieniano go na okładkach płyt. „Wszystko było w rozsypce – wspomina George Harrison sesję, podczas której nagrywano piosenkę „While My Guitar Gently Weeps”. – Pozostali Beatlesi nie brali w studiu na poważnie mojej kompozycji, chociaż uważałem, że była dobra. Wróciłem po sesji do domu sfrustrowany. Następnego dnia jechałem do studia z Erikiem i zapytałem go, czy nie zechciałby wpaść ze mną na sesję. W pierwszej chwili uznał, że to niedorzeczne, bo wiedział, że nikt wcześniej nie grał z Beatlesami. Poza tym uważał, że pozostali muzycy go nie zaakceptują. Powiedziałem mu, że to moja piosenka i miło mi będzie, jeśli zagra”. Tak powstał jeden z popularniejszych utworów zespołu z gitarą Claptona na pierwszym planie.
Muzyk debiutował w 1963 roku w zespole The Yardbirds, w którym oprócz niego grali m.in. Jeff Beck i Jimmy Page (późniejszy członek Led Zeppelin). W latach 1965 – 1966 Clapton był członkiem grupy Johna Mayalla. Następnie zasłynął jako muzyk supergrupy Cream, a w 1968 roku utworzył formację Blind Faith. Celuje w repertuarze blues-rockowym, ale czasami bierze na warsztat kompozycje w innych stylach, które interpretuje po swojemu. Przykładem kompozycja „I Shot the Sheriff” mistrza reggae Boba Marleya. Pierwszy solowy longplay Claptona, podpisany jedynie jego nazwiskiem, ukazał się w 1970 roku. Znalazły się na nim jego własne kompozycje oraz standardy, wśród których był utwór „After Midnight” J.J. Cale’a. Clapton parokrotnie współpracował z tym artystą. W 2006 roku on i Cale wydali wspólną płytę „The Road to Escondido”. Sześć lat wcześniej nagrał longplay „Riding with the King” z geniuszem bluesa B.B. Kingiem.
Najczęściej jednak tworzył samodzielnie. Za swoje dokonania otrzymał 17 nagród Grammy i jest jedynym członkiem Rockandrollowej Izby Sławy przyjętym do niej aż trzy razy – za pracę w grupach The Yard birds i Cream oraz za dokonania solowe. Świetnie też wypada na scenie, czego dowodzi longplay „Unplugged” nagrany przez MTV, który rozszedł się w nakładzie ponad 26 milionów egzemplarzy, przez co jest najlepiej sprzedającym się albumem z nagraniami koncertowymi.
Subskrybuj